Yavuz'un yerine tek oğlu 25.5 yaşındaki Kanunî Sultan Süleyman geçti. Babasının İran ve Turan siyasetini durdurmak mecburiyetinde kaldı. Zira Avrupa'da Charles-Quint devi zuhur etmişti. Avrupa'nın büyük kısmını İspanya kralı ve Almanya imparatoru sıfatıyla ele geçirmiş, diğer kısımlarını nüfuzu altına almıştı. Fransa'yı tehdit ediyordu ve kuzey Afrika'da Barbaros Hayreddin Paşa ile savaşıyordu. Türkiye bu devi alt edemediği ve makul sınırlara itemediği takdirde Osmanlı cihan devletinin geleceğinin kararacağı âşikâr idi. Akrabalık yoluyla çok geniş sınırlı Macaristan krallığını da nüfuzu altına alan Charles-Quint devini, Orta Avrupa ve Batı Akdeniz'de mutlaka ezmek icap ediyordu. Sultan Süleyman, Orta Avrupa'nın kilidi sayılan daha önce 3 ayrı padişahın 3 defa kuşatıp alamadığı, Türkiye'nin kuzey sınırı üzerinde Macaristan'ın en müstahkem kalesine, Belgrad'a yürüdü ve fethetti (1521).
Mevcudiyet gayeleri Türklerle savaşmak olan ve Rodos'ta üstlenen Saint-Jean tarikatı üzerine ikinci seferi açtı. Fatih'in 3 defa kuşattırıp düşüremediği dünyanın en müstahkem kalesini de fethetti (1522-1523).
Doğu Avrupa'da durum iyi idi. Kırım, Kazan ve Astırhan Türk hanlıkları Osmanlı'ya tabi idi. 1524'te Sahip Giray Han, Nijeniy Novgorod'u (bugünkü Gorky) feth etti ve 3 yıl önce 1521'de Moskova şehrini yakan ağabeyi I. Mehmed Giray Han'ın yolunu takip etti. Moskova prensliği Kırım'a yıllık vergi veren bir tabi devletti. Mehmed Giray 1522'de Astırhan'ı aldı ve 1524'te Kazan Hanı İstanbul'a gelerek metbûu Kanunî Sultan Süleyman tarafından kabul edildi.
Sultan Süleyman'a göre Doğu Avrupa işleri üçüncü derecede idi. Almanya-İspanya'nın Macaristan'a el atmasından ve Tuna'nın doğu kesimine inmesinden endişe ediyordu. Fransa'yı savunmaya karar verdi. Zira Fransa'ya baş eğdirdiği takdirde Charles-Quint Orta Avrupa'da Osmanlı ile hesaplaşacaktı. Fransa kralı I. François, Madrid'de Charles-Quint'in esiri idi. Annesi, cihan padişahı Kanunî Sultan Süleyman'a müracaat ederek oğlunu kurtarmasını istirham etti. Kanunî'nin aradığı fırsattı. Bu şımarık Charles-Quint'in kızkardeşi Macaristan kraliçesi idi. Macaristan kralı II. Layoş'un kızkardeşi de Charles-Quint'in kardeşi Avusturya arşidükası Ferdinand ile evli idi.
Kanûnî Orta Avrupa'ya, Macaristan'a yürüdü. Bu üçüncü sefer (1526), Kanûnî'nin 13 seferinin en ünlüsüdür ve ikinci Macaristan seferidir. Mohaç'ta Macar ordusunu yakaladı ve kralları dahil olmak üzere 2 saatte imha etti (29 Ağustos 1526). Tarihin en kesin neticeli ve örnek meydan muharebelerinden biridir. 11 Eylülde Türklerin Budin dedikleri Budapeşte'ye, Macar taht şehrine girdi. Macaristan krallığı tarihe karıştı. Macaristan, Transilvanya ve bazı ülkeler Türkiye'ye bağlandı. Çekoslovakya ise Almanya'ya geçti.